Como ocurre con gran parte del suroeste de Estados Unidos, el área que rodea lo que hoy es Los Ángeles perteneció a España. Establecido oficialmente en 1781, el nombre original de lo que ahora es Los Ángeles era El Pueblo de la Reina de Los Ángeles, o «El Pueblo de la Reina de los Ángeles» en español. El pueblo finalmente se convirtió en una ciudad, lo que convirtió a Los Ángeles en la Ciudad de los Ángeles. El nombre ha estado con él desde entonces.
Originalmente hogar de tribus nativas americanas, los primeros europeos pasaron por Los Ángeles durante el siglo XVI cuando una expedición enviada por el virrey de Nueva España originalmente reivindicó el área en lo que ahora es el sur de California para el imperio español. Sin embargo, no fue hasta 16 años después que la ciudad se instaló realmente, cuando el nuevo gobernador de California, Felipe de Neve, envió a un grupo conocido como Los Pobladores, los colonos, a buscar áreas que pudieran ser adecuadas para el asentamiento. Los Pobladores eran un grupo de 200 familias de los estados mexicanos de Sonora y Sinoloa. Por recomendación de ellos, el gobernador ordenó que el área ahora conocida como Los Ángeles se estableciera en un pueblo.
El pueblo se llamó El Pueblo de la Reina de Los Ángeles debido a su proximidad al río del mismo nombre: El Río de Nuestro Señora La Reina de Los Ángeles, o El Río de Nuestra Señora la Reina de los Ángeles. Existe cierta controversia sobre si el nombre original tanto del río como de la ciudad también incluía de Porciuncula, en honor a una pequeña iglesia italiana. La creencia común parece ser que las palabras eran originalmente parte del nombre; sin embargo, los estudiosos parecen no estar de acuerdo.
Independientemente de si el nombre incluyó originalmente o no este elemento, parece que tanto la ciudad como el río de los ángeles fueron nombrados en honor al santuario, que se encuentra en la llanura debajo de Asís en Italia a la Virgen María, Santa Maria degli Angeli – también conocida como «Nuestra Señora de los Ángeles». No era raro, en ese momento, nombrar nuevos asentamientos o conquistas en honor a prominentes figuras religiosas o políticas. Con el tiempo, el área creció y se convirtió en la Ciudad de Los Ángeles en 1850. A partir de ese momento, la ciudad ha sido frecuentemente referida como la «Ciudad de los Ángeles».