La polyglutamine (polyQ) est une partie d’une protéine qui contient un long segment d’acides aminés de glutamine, allant normalement de 10 à 40 résidus de glutamine. Lorsque le tractus polyglutamine, parfois appelé queue polyglutamine, est anormalement long, cela peut entraîner une maladie neurodégénérative chez certains individus. Certaines des principales maladies qui résultent de cette anomalie comprennent la maladie de Huntington, la maladie de Kennedy, le syndrome de Haw River et diverses ataxies spinocérébelleuses.
La formation d’un tractus polyglutamine inhabituellement long est souvent causée par des mutations génétiques. Beaucoup de ces mutations sont héritées ; La maladie de Kennedy, par exemple, est récessive liée à l’X, ce qui signifie que la mutation du gène de la maladie est localisée sur le chromosome X et qu’un individu doit posséder deux copies du gène pour développer la maladie. Les autres maladies neurodégénératives courantes causées par l’augmentation de la longueur du tractus polyQ sont autosomiques dominantes, ce qui signifie que le gène est présent sur un chromosome non sexuel et que l’individu n’a besoin que d’une copie du gène pour développer la maladie.
Les mutations génétiques comprennent souvent des répétitions en excès de la séquence à trois nucléotides de la cytidine-adénosine-guanosine (CAG). Ces triplets, appelés répétitions CAG, codent chacun pour l’ajout d’un résidu glutamine à la queue polyglutamine. Lorsqu’il y a trop de répétitions, la queue devient trop longue, créant des problèmes pour la molécule de protéine et finalement pour le corps dans son ensemble. Le nombre de répétitions CAG supplémentaires varie pour chaque maladie, et certains individus avec un nombre élevé de répétitions CAG ne finissent par développer aucune forme de maladie neurodégénérative, ce qui indique qu’il existe un certain degré de hasard ou de facteurs environnementaux qui contribuent au développement de la maladie.
Les longues queues polyQ peuvent créer quelques problèmes principaux dans le corps. Premièrement, ils peuvent interférer avec la fonction ou la forme des protéines auxquelles ils sont attachés. Des résidus de glutamine supplémentaires peuvent souvent entraîner un mauvais repliement d’une protéine, ce qui entrave sa capacité à fonctionner normalement dans une cellule. De plus, des queues anormales de polyglutamine peuvent empêcher ces protéines défectueuses d’être fixées ou détruites par les mécanismes de défense internes de la cellule, aggravant leurs effets nocifs.
Deuxièmement, même lorsque les enzymes de la cellule sont capables de corriger les protéines en éliminant les unités polyglutamine en excès, les unités peuvent souvent s’agréger dans des enchevêtrements de protéines. Non seulement ces enchevêtrements peuvent entraver les processus cellulaires normaux, mais ils peuvent également piéger par inadvertance d’autres protéines et molécules, endommageant davantage la cellule. Chacune des différentes maladies neurodégénératives résulte d’un mécanisme légèrement différent, mais toutes incluent un certain niveau de longueur anormale de la queue de polyglutamine qui endommage les cellules nerveuses.