Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), che causa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), è una malattia complessa da controllare. I farmaci anti-HIV prendono di mira caratteristiche specifiche del virus. Poiché il virus muta facilmente, queste caratteristiche possono cambiare e può verificarsi resistenza ai farmaci per l’HIV. L’alto tasso di mutazione significa che una persona che ha l’HIV non è portatrice di un solo ceppo del virus. La miriade di ceppi di virus hanno tutti caratteristiche diverse e tutti possono avere il potenziale per adattarsi ai farmaci.
Il virus è costituito da acido ribonucleico e fa parte di un gruppo di virus chiamati retrovirus. Non contiene informazioni genetiche sufficienti per riprodursi da solo, quindi utilizza il macchinario della cellula ospite. Il genoma virale produce prodotti proteici essenziali. I geni del virus sono inclini alla mutazione e questi cambiamenti nella sequenza possono produrre prodotti proteici alterati. Questi prodotti proteici alterati sono importanti nella resistenza ai farmaci dell’HIV.
I farmaci per l’HIV prendono di mira siti specifici sulle particelle virali o sui loro prodotti genetici. I principali bersagli farmacologici sono gli enzimi prodotti dal virus. Ad esempio, una parte essenziale della replicazione dell’HIV è l’enzima trascrittasi inversa. Questo enzima utilizza il macchinario della cellula ospite per riprodursi. Un altro importante bersaglio enzimatico è la proteasi, che taglia le lunghe catene proteiche virali in prodotti utili, come la trascrittasi inversa e le molecole strutturali.
Un efficace sistema di targeting per farmaci si lega al sito attivo dell’enzima e ne impedisce la replicazione. Una mutazione genetica nel genoma virale può produrre una versione alterata di questo sito attivo. Il farmaco potrebbe quindi non essere in grado di legarsi al sito e bloccare l’enzima.
Un altro meccanismo di resistenza ai farmaci dell’HIV consiste nell’alterare la struttura di un farmaco per renderlo inutile. Ad esempio, un farmaco può mirare al genoma del virus per impedire l’espressione dei geni e la produzione di proteine virali essenziali. Le mutazioni nel genoma possono rendere irriconoscibile il sito di legame al farmaco. Un genoma mutato può anche produrre enzimi che possono alterare la struttura del farmaco legato, rendendolo innocuo per l’espressione genica.
I regimi di trattamento dell’HIV generalmente utilizzano una combinazione di farmaci per controllare la progressione dell’infezione da HIV. Anche tre o più farmaci non possono debellare ciascuno dei tanti ceppi presenti in una persona infetta. Le mutazioni che impediscono al farmaco di agire possono già essere presenti nei ceppi virali e quando i ceppi sensibili vengono eliminati, i ceppi resistenti prendono il sopravvento e si moltiplicano.
Due particelle virali possono anche scambiare materiale genetico durante la replicazione, formando un nuovo virus che può essere resistente ai farmaci. La resistenza ai farmaci dell’HIV può svilupparsi in una persona infetta, nota come resistenza ai farmaci acquisita, o può essere trasmessa da una persona all’altra, nota come resistenza ai farmaci trasmessa. L’incapacità di seguire correttamente un regime farmacologico può incoraggiare lo sviluppo della resistenza ai farmaci.