Tutti gli organismi viventi sintetizzano costantemente il nuovo acido desossiribonucleico (DNA) e riparano il DNA danneggiato. Il timidilato sintasi (TS) è una proteina presente in tutti gli organismi che producono il DNA. È coinvolto nella generazione della timidina, uno degli acidi nucleici utilizzati nella biosintesi e nella riparazione del DNA.
Il DNA è composto da una doppia elica che ha due combinazioni di acidi nucleici che possono legarsi a vicenda per formare questa struttura. La citosina si lega alla guanidina, mentre l’adenosina si lega alla timidina. La timidilato sintasi è un enzima chiave nel percorso di produzione della timidina. Regola la fornitura dei quattro precursori per questi acidi nucleici. Senza questo enzima, gli organismi si sviluppano in modo anomalo o muoiono.
I composti che sono intermediari nel metabolismo come quelli coinvolti nella sintesi della timidina hanno frequentemente gruppi fosfato ad alta energia collegati ad essi. Tali sostanze chimiche sono considerate fosforilate. La maggior quantità di energia che si può ottenere dalle molecole di fosfato è ottenuta da un gruppo di tre molecole chiamato gruppo trifosfato. Quando i legami del fosfato vengono separati, il processo genera energia.
Poiché il timidilato sintasi è un enzima, catalizza le reazioni in modo più rapido di quanto non farebbero in sua assenza. Il substrato dell’acido nucleico per TS è l’uridina monofosfato (DUMP). Catalizza l’aggiunta di un gruppo metile, CH3, al DUMP per produrre timidina monofosfato (dTMP). Questa molecola avrà ulteriori gruppi di fosfati aggiunti da un altro enzima per produrre dTMP3. Il composto altamente fosforilato sarà usato come fonte per la timidina da incorporare in catene di DNA danneggiate e di nuova formazione.
L’enzima agisce di concerto con un derivato ridotto dell’acido folico chiamato 5,10-metilenetetraidrofolato, o 5, 10-M in breve. Un composto aggiuntivo che viene prodotto insieme a dTMP è il diidrofofolato. Questo è un derivato dell’acido folico, noto anche come vitamina B9.
Considerando che la timidilato sintasi ha un ruolo così importante nella sintesi del DNA, è stata oggetto di studi farmaceutici. Senza questo enzima, il DNA non sarà sintetizzato. Spesso il tessuto canceroso cresce più velocemente del tessuto normale circostante. Pertanto, tale tessuto canceroso sintetizza il DNA più rapidamente. Gli inibitori della sintesi dell’acido nucleico sono candidati logici da testare come agenti anticancro.
Gli inibitori della timidilato sintasi si sono rivelati potenzialmente in grado di controllare alcuni tipi di tumori nell’uomo. I tumori del colon-retto in particolare sembrano sensibili a tali composti. Gli inibitori di successo includono fluorouracile e sostanze chimiche simili al folato. L’efficienza degli inibitori della TS nel trattamento del cancro sembra essere maggiore per i tumori che hanno bassi tassi di espressione della TS rispetto a quelli che producono una maggiore quantità di enzima.