Mesonychiden sind mittelgroße bis große fleischfressende Säugetiere, die eng mit Paarhufern (Schweine, Kamele, Ziegen, Rinder) und Wale (Wale und Delfine) verwandt sind, die im Paläogen lebten und sich bald nach dem Aussterben der Dinosaurier entwickelten 65 Millionen Jahren und starb vor etwa 30 Millionen Jahren aus. Mesonychiden hatten eine oberflächliche Ähnlichkeit mit Wölfen, obwohl sie Hufe statt Pfoten und viel größere Köpfe hatten. Sie waren im Allgemeinen auch größer, wobei einige Arten die Größe von Bären überstiegen. In Nordamerika waren Mesonychiden über Millionen von Jahren die größten Fleischfresser.
Mesonychiden waren typischerweise größer als die anderen beiden Gruppen von Fleischfressern, mit denen sie zu dieser Zeit den Planeten teilten: die Miazien (die sich zu modernen Fleischfressern entwickelten) und Creodonten, eine weitere fleischfressende Gruppe, als die Mesonychiden einst klassifiziert wurden. Mesonychiden stammten aus Asien (einem Inselkontinent) und verbreiteten sich schnell über einen Großteil der nördlichen Hemisphäre, einschließlich Europa (das zu dieser Zeit ein Archipel war) und Nordamerika (das durch den Ozean von Südamerika getrennt war).
Obwohl Mesonychiden Schädel ähnlich wie Caniden haben, sind die beiden ziemlich unterschiedlich. Mesonychiden hatten längere, flachere Schädel und einen übertriebenen Sagittalkamm, einen Schädelkamm, der als Anker für die Kiefermuskeln verwendet worden wäre. Die großen Sagittalkämme der Mesonychiden weisen darauf hin, dass sie eine enorme Beißkraft gehabt hätten, wobei einige Arten stärker waren als alle lebenden Fleischfresser. Die Eckzähne von Mesonychiden waren etwas länger und dünner als die der Caniden, besser darin, Fleisch zu durchdringen, aber etwas schlechter darin, die Beute festzuhalten.
Mesonychiden hatten dreispitzige Mandibeln, was darauf hindeutet, dass einige von ihnen für die Jagd auf Fische angepasst waren, wie ihre Verwandten, die Zahnwale. Männliche Mesonychiden hatten dicke Karnassale, die zum Zerkleinern von Knochen nützlich gewesen wären, was auf einen Aasfresser-Lebensstil hindeutet. Evolutionär wird angenommen, dass Mesonychiden von Kondylarthen abstammen, den ersten Huftieren. Viele Jahre lang wurde angenommen, dass Wale, die Säugetiere sind, von Mesonychiden abstammen, aber neuere Fossilfunde lassen es wahrscheinlicher erscheinen, dass sie von den Vorfahren der Flusspferde abstammen.