Un peptidomimético es un compuesto que está diseñado para imitar un péptido biológicamente activo, pero tiene diferencias estructurales que le otorgan mayores ventajas para su función como fármaco. Por ejemplo, un peptidomimético diseñado para imitar una hormona tendría una mayor estabilidad y estaría más disponible para que su receptor objetivo transmita señales. Un péptido es una molécula grande compuesta de aminoácidos que están vinculados con enlaces peptídicos. Los peptidomiméticos pueden tener aminoácidos no naturales u otros compuestos inusuales para estabilizar su estructura o alterar su actividad biológica.
La razón del interés por los péptidos es que muchos tienen una actividad biológica significativa. Esto significa que pueden actuar como hormonas y moléculas de señal para el sistema nervioso central y el sistema inmunológico. Los péptidos pueden afectar una amplia gama de actividades celulares, entre ellas la digestión, la reproducción y la sensibilidad al dolor. Muchas actividades de los péptidos son de interés como objetivos de los fármacos, pero puede resultarles difícil atravesar la membrana para entrar en una célula. Además, los péptidos que llegan a una célula suelen ser inestables.
Los peptidomiméticos se diseñaron por primera vez para limitar la movilidad conformacional del péptido, en otras palabras, el grado en que se puede doblar. Tener péptidos fijados en su lugar hace que sea más probable que reaccionen con su objetivo deseado y limita los efectos secundarios indeseables. Otro objetivo es aumentar su estabilidad. La incorporación de compuestos no naturales en su estructura hace que sea mucho menos probable que estos nuevos compuestos sean degradados por las enzimas que descomponen péptidos y peptidomiméticos.
Los péptidos se componen de cadenas de aminoácidos conectados por un enlace peptídico entre el terminal carboxi de un aminoácido y el terminal amino del siguiente. Existen numerosas formas de alterar los peptidomiméticos. Un peptidomimético puede tener el enlace peptídico desplazado por completo, reemplazándolo con beta aminoácidos, que contienen dos átomos de carbono adicionales entre el extremo amino y carboxi de dos aminoácidos adyacentes. Esto puede dar lugar a una amplia gama de configuraciones que son biológicamente activas y resistentes a la rotura.
Los químicos orgánicos han identificado muchas otras formas de reemplazar el enlace peptídico. Además, las cadenas laterales a menudo se alteran, a veces mediante la adición de péptidos cíclicos. Estos son péptidos en los que están unidos el extremo amino y el extremo carboxi de la misma molécula. Todos estos cambios suelen estar diseñados para mejorar la estabilidad del peptidomimético.
Otros factores a considerar a la hora de sintetizar peptidomimeméticos son el ajuste óptimo del sitio de unión y si hacer que las regiones estratégicas favorezcan estar en solución acuosa o en membranas. El transporte a través de membranas biológicas es otro factor que puede mejorarse mediante la síntesis dirigida de un peptidomimético. Se requiere un conocimiento detallado del objetivo para tomar estas decisiones.
Este enfoque ha sido muy valioso para identificar nuevos compuestos activos. Se han desarrollado algunos medicamentos exitosos usando este método, incluido un inhibidor peptidomimético de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que se usa para tratar la presión arterial alta y otras afecciones. Otros inhibidores peptidomiméticos incluyen aquellos diseñados para provocar que las células cancerosas entren en muerte celular programada, conocida como apoptosis. Varios laboratorios de investigación han tenido éxito con esta técnica en sistemas modelo, y se ha solicitado al menos una patente en este campo.
La síntesis de peptidomiméticos se puede diseñar para un compuesto específico o se pueden sintetizar y cribar grandes bibliotecas. Un ejemplo del último enfoque utiliza la química combinatoria. Esta es la estrategia de sintetizar una gran cantidad de moléculas que están relacionadas estructuralmente. La biblioteca de compuestos producidos se puede cribar en busca de compuestos activos.
El campo del diseño peptidomimético atraviesa una serie de disciplinas científicas. La tasa de éxito para identificar compuestos biológicamente activos a partir de bibliotecas de compuestos peptidomiméticos es mucho más alta que la obtenida mediante el cribado de bibliotecas de péptidos. Con las frecuentes ventajas de una mayor estabilidad y disponibilidad para su objetivo, el campo de los peptidomiméticos está creciendo.