I mammiferi rappresentano l’ultimo stadio evolutivo di uno dei due principali gruppi di amnioti (tetrapodi non anfibi), i sinapsidi. I sinapsidi non mammiferi, spesso chiamati terapsidi (sebbene anche i mammiferi siano tecnicamente terapsidi) si diramarono dall’altro gruppo principale, i sauropsidi (rettili), nel periodo Carbonifero. Il primo sinapside conosciuto era Archaeothyris, una piccola creatura simile a una lucertola vissuta 320 milioni di anni fa. Come i rettili, i sinapsidi si sono evoluti dagli anfibi del Carbonifero.
I sinapsidi si sarebbero poi sviluppati nei pelicosauri, che sarebbero stati i vertebrati terrestri dominanti per circa 40 milioni di anni, fino alla metà del periodo Permiano, circa 275 milioni di anni fa. I pelicosauri sono famosi per essere i primi amnioti terrestri di grandi dimensioni (da 1 metro a 3 metri o più). Avevano grandi vele di coda, realizzate con punte vertebrali estese, che si pensa siano state utilizzate per regolare la temperatura corporea e per le manifestazioni di accoppiamento. I pelicosauri, nonostante fossero sinapsidi, assomigliavano superficialmente ai rettili. Questo gruppo era l’animale terrestre più abbondante del primo Permiano.
La maggior parte dei pelicosauri si estinse o si evolse in altri gruppi entro la fine del Permiano. Un gruppo, gli sfenacodontidi, si è evoluto nel successivo grande gruppo sinapside, i terapsidi. I terapsidi, un tempo chiamati “rettili simili a mammiferi”, sembrano proto-mammiferi a un occhio casuale. Questo gruppo si è evoluto all’inizio del Permiano ed è rimasto per circa 150 milioni di anni, all’inizio del Cretaceo. Questo si sovrappone di circa 100 milioni di anni all’era dei dinosauri. Prima dell’emergere dei dinosauri, durante il tardo Permiano, i terapsidi erano i vertebrati terrestri più numerosi e di maggior successo. Sfortunatamente per il gruppo, furono quasi del tutto spazzati via durante l’estinzione del Permiano-Triassico, 251 milioni di anni fa.
In un processo graduale che durò 70 milioni di anni, dalla metà del Permiano alla metà del Giurassico, un gruppo di terapsidi, i cinodonti, si evolse in veri mammiferi. Le informazioni sui primi mammiferi dell’era mesozoica sono scarse, poiché la maggior parte di queste creature erano più piccole dei topi e vivevano in contesti in cui la fossilizzazione era difficile. È noto che i veri mammiferi sono emersi 125 milioni di anni fa, circa 40 milioni di anni dopo i “mammaliaformes”, terapsidi simili a mammiferi. Uno dei primi mammiferi fu l’Hadrocodium, anche se si discute se questa specie fosse un vero mammifero. I primi monotremi, placentati e marsupiali – i tre principali tipi di mammiferi – apparvero tutti nello stesso periodo.
Dopo l’estinzione dei dinosauri alla fine del Cretaceo (65 milioni di anni fa) i mammiferi si sono rapidamente diversificati e hanno occupato le nicchie per animali di grandi e medie dimensioni lasciate libere dalle specie estinte. Oggi i mammiferi sono i vertebrati terrestri dominanti e i rettili strisciano sotto i piedi. Naturalmente, durante l’era mesozoica avvenne il contrario.