Todos os organismos vivos estão constantemente sintetizando o novo ácido desoxirribonucleico (DNA) e reparando o DNA danificado. A timidilato sintase (TS) é uma proteína encontrada em todos os organismos que produzem DNA. Está envolvido na geração da timidina, um dos ácidos nucléicos utilizados na biossíntese e reparo do DNA.
O DNA é composto de uma dupla hélice que possui duas combinações de ácidos nucleicos que podem se ligar para formar essa estrutura. A citosina se liga à guanidina, enquanto a adenosina se liga à timidina. A timidilato sintase é uma enzima essencial no caminho para a produção de timidina. Regula o fornecimento dos quatro precursores para esses ácidos nucleicos. Sem essa enzima, os organismos se desenvolvem anormalmente ou morrem.
Os compostos que são intermediários no metabolismo, como os envolvidos na síntese da timidina, freqüentemente têm grupos fosfato de alta energia ligados a eles. Tais produtos químicos são considerados fosforilados. A maior parte da energia que se pode obter das moléculas de fosfato é obtida de um grupo de três moléculas chamado grupo trifosfato. Quando as ligações fosfato são clivadas, o processo gera energia.
Como o timidilato sintase é uma enzima, catalisa as reações para ocorrerem mais rapidamente do que na sua ausência. O substrato de ácido nucleico para TS é o monofosfato de uridina (dUMP). Catalisa a adição de um grupo metil, CH3, ao dUMP para produzir monofosfato de timidina (dTMP). Esta molécula terá grupos fosfato adicionais adicionados por outra enzima para produzir dTMP3. O composto altamente fosforilado será usado como fonte para a timidina se incorporar nas cadeias de DNA danificadas e recém formadas.
A enzima atua em conjunto com um derivado de ácido fólico reduzido chamado 5,10-metilenotetra-hidrofolato, ou 5, 10-M, para abreviar. Um composto adicional que é produzido junto com o dTMP é o dihidrofolato. Este é um derivado do ácido fólico, também conhecido como vitamina B9.
Considerando que a timidilato sintase tem um papel tão importante na síntese de DNA, ela tem sido alvo de estudos farmacêuticos. Sem essa enzima, o DNA não será sintetizado. Freqüentemente, o tecido cancerígeno cresce mais rapidamente que o tecido normal circundante. Assim, esse tecido canceroso está sintetizando o DNA mais rapidamente. Inibidores da síntese de ácidos nucléicos são candidatos lógicos a serem testados como agentes anticâncer.
Os inibidores da timidilato sintase têm potencial para controlar certos tipos de câncer em humanos. Os cânceres colorretais, em particular, parecem suscetíveis a esses compostos. Os inibidores bem-sucedidos incluem fluorouracil e produtos químicos semelhantes ao folato. A eficiência dos inibidores da TS no tratamento do câncer parece ser maior para os tumores que apresentam baixas taxas de expressão de TS em comparação com aqueles que produzem uma quantidade maior da enzima.