Une phosphodiestérase est un type d’enzyme qui catalyse le clivage de la liaison phosphate de brins nucléotidiques tels que l’ADN ou l’ARN. De nombreuses enzymes peuvent effectuer cette réaction. Le terme, cependant, est généralement appliqué aux phosphodiestérases qui clivent les nucléotides cycliques qui sont importants pour la transmission des signaux à l’intérieur de la cellule. Ces enzymes sont connues sous le nom de nucléotides cycliques phosphodiestérases (PDE). Les inhibiteurs de la phosphodiestérase peuvent être utilisés comme médicaments et sont utilisés commercialement pour traiter la dysfonction érectile masculine et d’autres conditions.
Un nucléotide est un composé qui a une base aromatique contenant de l’azote, un sucre qui est soit du ribose soit du désoxyribose, et un groupe phosphate. L’ADN et l’ARN sont de longs brins de nucléotides, chaque nucléotide étant lié séquentiellement au suivant et sont des polymères. Une liaison phosphate est une partie importante de la polymérisation de ces chaînes nucléotidiques. Les nucléotides cycliques ont deux groupes phosphate liés à un groupe ribose à deux endroits différents. Cela rend le composé cyclique, lui permettant de se lier différemment aux protéines.
Les deux nucléotides cycliques dans toutes les cellules sont l’AMP cyclique (AMPc) et le GMP cyclique (GMPc). Ils ont respectivement une seule base d’adénine et de guanine. Ces composés réagissent dans de nombreux processus cellulaires différents et sont connus comme des messagers secondaires. Le premier signal est relayé depuis l’extérieur de la cellule par la liaison d’une hormone ou d’un neurotransmetteur. Cette liaison déclenche alors une augmentation des concentrations d’AMPc ou de GMPc, ce qui amplifie considérablement l’amplitude du signal d’origine.
Les nucléotides cycliques phosphodiestérases dégradent le nucléotide cyclique en clivant une liaison phosphate qui maintient le nucléotide cyclique. Ceci est connu sous le nom de clivage de la liaison phosphodiester et provoque la dégradation du nucléotide cyclique. Cette dégradation régule la durée, la localisation et l’amplitude de la signalisation du composé.
Il existe de nombreux types de cette classe de phosphodiestérase, spécialisées pour différentes fonctions. En 2010, les mammifères sont connus pour avoir 11 familles de gènes de nucléotide cyclique phosphodiestérase. Les gènes fournissent le modèle de la production de protéines, et on estime qu’il existe plus de 50 protéines phosphodiestérases cycliques différentes dans les cellules de mammifères.
Les PDE diffèrent sous de nombreux aspects, notamment leurs propriétés biochimiques et le nucléotide cyclique sur lequel elles peuvent agir. Ceux-ci font partie des critères utilisés pour les attribuer aux familles. Certains ne dégradent que le cAMP, tandis que d’autres n’affectent que le cGMP. D’autres PDE peuvent dégrader ces deux nucléotides cycliques.
La diversité des réactions affectées par ces enzymes en fait des cibles prometteuses pour la pharmacothérapie. L’inhibition des PDE prolonge la réaction médiée par le nucléotide cyclique. Le type le plus important d’inhibiteur de nucléotide cyclique phosphodiestérase est celui affectant la famille cinq, qui inhibe la dégradation du cGMP. Ces médicaments sont le sildénafil, mieux connu sous le nom de Viagra ; le tadalafil, également connu sous le nom de Cialis ; et le vardénafil, plus communément appelé Levitra. Ce groupe d’inhibiteurs de la phosphodiestérase est utilisé pour traiter la dysfonction érectile masculine – et plus récemment, d’autres conditions telles que l’hypertension artérielle.
En revanche, les inhibiteurs de la famille trois sont utilisés pour traiter l’insuffisance cardiaque aiguë. Ce type d’enzyme augmente l’activité de l’AMPc et est inhibé par le cGMP. Ces médicaments sont la milrinone, de marque Primacor™, et l’inamrinone, également connue sous le nom d’Inocor. Le cilostazol, comme Pletal, est un autre médicament de cette classe et est utilisé pour traiter la maladie artérielle périphérique.
Les fonctions de bon nombre des familles de nucléotides cycliques phosphodiestérases nouvellement découvertes sont inconnues. Des travaux récents ont identifié l’inflammation comme un domaine de régulation pouvant impliquer certaines de ces enzymes. Cela suggère qu’il y aura beaucoup plus de cibles pour l’intervention contre la maladie lorsque la biochimie et la fonction de ces enzymes seront mieux comprises.