L’ipermutazione somatica (SHM) è un meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario si adatta per riconoscere gli antigeni che non ha mai incontrato in precedenza. Questo meccanismo è il metodo predominante nell’uomo e consente alle cellule del sistema immunitario di diversificare i loro recettori promuovendo la mutazione nelle regioni variabili dei geni delle immunoglobuline. Queste regioni formano i siti di legame anticorpo-antigene e contribuiscono alle capacità di specificità di ciascun anticorpo, consentendo un particolare riconoscimento dell’antigene.
Quando un antigene estraneo, come un microbo, entra in contatto con il sistema immunitario, viene identificato come non familiare dalle cellule B. Le cellule B vengono quindi attivate e stimolate a proliferare. Durante questa proliferazione, il DNA della regione variabile delle immunoglobuline viene trascritto e tradotto a velocità molto elevata, circa 105-106 volte più veloce della normale mutazione. Questa ipermutazione somatica consente una risposta rapida che è essenziale per un sistema immunitario efficiente.
Si ritiene che l’ipermutazione somatica sia raggiunta dalla deaminazione della base della citosina nel DNA mediante deaminasi indotta dall’attivazione (AID), convertendola da deossicitidina in deossiuracile e dando luogo a nuovo DNA. Questo nuovo DNA contiene una discrepanza di uracile-guanina, poiché l’uracile si presenta normalmente nell’RNA, dove è accoppiato con adenina, e la guanina è normalmente accoppiata con citosina nel DNA. La correzione di questa mutazione avviene attraverso la rimozione da parte di un enzima di riparazione del DNA ad alta fedeltà, la glicosilasi uracil-DNA (UNG2), seguito dalla sintesi di nuovi filamenti di DNA da parte della DNA polimerasi. Questo processo, tuttavia, è soggetto a errori e può comportare la sostituzione di nucleobasi errate nel sito originale di deaminazione o nelle coppie di basi adiacenti. Questo crea un “hot spot” che è vulnerabile alle mutazioni di inserimento e cancellazione.
I risultati dell’ipermutazione somatica vengono quindi trascritti e tradotti, risultando in un gran numero di cellule B che portano recettori e specificità variabili, come codificato dalle regioni ipermutate. Le cellule B con anticorpi che mostrano la maggiore affinità per l’antigene che originariamente stimolava la proliferazione si differenzieranno quindi in plasmacellule che produrranno l’anticorpo corrispondente specificato per affinità, nonché in cellule B di memoria. Queste differenziazioni e la maturazione dell’affinità consentiranno successivamente al sistema immunitario di produrre una risposta più grande ed efficace se l’antigene verrà incontrato in futuro.
L’ipermutazione somatica si verifica nelle singole cellule immunitarie, quindi viene trasmessa solo all’interno di quella particolare linea cellulare. Inoltre, le mutazioni non vengono trasmesse a nessun figlio. Possono sorgere problemi, tuttavia, perché l’ipermutazione somatica coinvolge anche cellule che si auto-selezionano rispetto alle cellule stesse degli organismi. Se si verifica un errore in questo processo, potrebbe essere provocata una risposta autoimmune.