A Guerra Francesa e Indígena (1754-1763) foi travada entre a França e seus aliados índios americanos (Algonquin, Lenape, Ojibwa, Ottawa, Shawnee e Wyandot) e a Inglaterra e seus aliados (as Colônias Americanas e a Confederação Iroquois). No final da guerra francesa e indiana, os britânicos ganharam o controle de todas as partes da Nova França a leste do rio Mississippi e também ganharam a Flórida espanhola. Como a França e a Espanha eram aliadas, a França deu à Espanha o controle da parte da Louisiana francesa que ficava a oeste do rio Mississippi, a fim de compensar a Espanha por sua perda.
A guerra francesa e indiana teve várias causas. Por exemplo, tanto a Nova França quanto a Nova Inglaterra queriam expandir seus territórios para ganhar mais controle sobre o comércio de peles. Ambos os lados reivindicaram o país de Ohio, uma grande área de terra que cobre a maior parte do que hoje é a América a leste do Mississippi. Tanto a França quanto a Inglaterra ignoraram as reivindicações de terras das tribos nativas americanas, o que irritou as tribos. Além disso, a Nova Inglaterra protestante estava preocupada com a influência católica na América do Norte, devido à importância da Igreja Católica Romana nos assuntos da Nova França.
Antes da guerra francesa e indiana, ocorreram várias expedições francesas em várias áreas da América do Norte. O primeiro, liderado por Pierre-Joseph Céloron em 1749, foi para Ohio Country com a missão de remover os britânicos da área e também de fortalecer alianças com grupos indígenas americanos no território reivindicado. Nenhum dos objetivos foi alcançado, e Céloron relatou que os índios americanos do país de Ohio já eram aliados dos britânicos e se recusaram a mudar. A segunda expedição, liderada por Charles Michel de Langlade em 1752, resultou em um ataque francês a Pickawillany na nação de Miami. A terceira expedição, liderada por Paul Marin de la Malgue em 1753, recebeu a ordem de proteger o país de Ohio dos britânicos. Para fazer isso, Marin e seus homens construíram fortes em toda a área.
Em 1753, o governador da Virgínia, Robert Dinwiddie, ordenou ao general George Washington que levasse uma mensagem a Jacques Legardeur de Saint-Pierre, o líder das forças francesas no país de Ohio. A mensagem era uma exigência para que Legardeur retirasse imediatamente suas tropas da área, o que ele se recusou a fazer. Pouco depois, em 1754, ocorreu a primeira batalha da Guerra da França e da Índia. Foi chamada de Batalha de Jumonville Glen, e começou quando o General Washington tropeçou em um grupo de soldados franceses e terminou quando ele e suas tropas venceram a batalha que se seguiu. Muitas batalhas na parte oriental da América do Norte ocorreram durante a guerra. Devido à liderança de William Pitt e ao fato de os franceses terem começado a ignorar a guerra francesa e indiana em favor de outras campanhas militares, os britânicos finalmente venceram e a guerra terminou com a assinatura do Tratado de Paris em 1763.