Por várias décadas, a terapia de reposição hormonal (TRH) foi considerada o tratamento padrão ouro para mulheres na menopausa, para reduzir sintomas como ondas de calor, distorções de humor, secura vaginal e outros. Uma combinação de estrogênio e progesterona era usada com frequência e considerada segura para mulheres. A partir de 2002, a segurança desse tratamento foi repetidamente questionada porque estudos estatisticamente significativos mostraram que a TRH tem muitos fatores de risco. Entre eles, a terapia de reposição hormonal e o risco de câncer de mama freqüentemente andam de mãos dadas, e muitos médicos agora veem a TRH como um tratamento de último recurso, em vez de primeira preferência.
Estudos subsequentes verificaram que a terapia de reposição hormonal e o câncer de mama estão relacionados. Em particular, há evidências de que a TRH pode aumentar os tumores, mas torná-los menos visíveis nos resultados da mamografia. Isso significa que as mulheres têm maior probabilidade de serem diagnosticadas com câncer de mama em estágios posteriores da doença, onde a probabilidade de remissão total ou cura não é tão alta. Acredita-se que os estrogênios na TRH também contribuam diretamente para o crescimento do câncer em cerca de 66% dos tumores, uma vez que esses cânceres contêm receptores de estrogênio. A administração de estrogênio alimenta o tumor e pode aumentar seu tamanho e força.
Pesquisas adicionais em 2010 sugerem que a conexão entre a terapia de reposição hormonal e o câncer de mama se fortalece com o tempo de uso. As usuárias de TRH de longo prazo, que são definidas como usuárias de TRH por cinco anos ou mais, têm maior probabilidade de desenvolver câncer de mama e desenvolver tipos mais agressivos da doença que aumentam a mortalidade. Isso sugere que, se a TRH for usada, a duração planejada do uso deve ser muito curta. No passado, muitas mulheres continuavam com esses tratamentos por dez anos ou mais, aumentando muito o risco de mortalidade precoce por câncer de mama ou outros tipos de câncer.
As evidências compiladas em vários estudos apontam para claras correlações entre a terapia de reposição hormonal e o câncer de mama, mas a TRH ainda está disponível na maioria das áreas. Nos Estados Unidos, por exemplo, a terapia hormonal pode ser usada após a histerectomia total ou pode ser recomendada se a osteoporose for grave. Sua disponibilidade contínua o deixa aberto para uso off-label, mais tradicional para os sintomas da menopausa, e os médicos ainda podem prescrever ou recomendar às pacientes. Talvez seu uso seja justificado, mas seu potencial para efeitos adversos com risco de vida precisa ser totalmente contemplado pelos pacientes antes de ser usado.
Também há dúvidas sobre a segurança do controle hormonal da natalidade, que usa os mesmos hormônios. Até o momento, há um ligeiro aumento perceptível no risco de câncer de mama que dura cerca de 10 anos após o último uso, mas tende a se normalizar com mulheres que não usaram anticoncepcionais hormonais. Ainda não se sabe se o controle hormonal da natalidade e a TRH podem ter um efeito cumulativo que aumenta o risco de câncer de mama. Possivelmente, aumentar os hormônios normais durante os anos em que as mulheres os estão produzindo é menos perigoso do que adicioná-los depois que a produção desses hormônios diminuiu.