Embora muitas pessoas acreditem que a penicilina foi o primeiro antibiótico, estão enganadas. A história dos antibióticos remonta a vários milhares de anos. Os antigos médicos egípcios, persas e gregos tratavam os pacientes com compressas e tônicos feitos de uma variedade de ervas, bolores e compostos orgânicos, e qualquer um deles pode ser considerado o primeiro antibiótico. Ao longo dos séculos, os médicos procuraram curar as infecções com diversos remédios naturais, embora não tivessem nenhum conhecimento sobre as bactérias.
O tratamento precoce das infecções variou de ineficaz a perigoso. Algumas supostas curas eram mais supersticiosas do que científicas, e o paciente moderno se esquivaria de alguns dos tratamentos mais bizarros. Pomadas e poções feitas de confrei ou hypericum podem ter algum efeito como antibiótico, mas outros bálsamos, como os que consistem principalmente de vinho, eram mais valiosos como adstringentes. Dormir com cobras em um templo, aplicar unguentos feitos de esterco de animais e usar talismãs mágicos estavam entre os tratamentos praticados.
No final dos anos 1800, os pesquisadores descobriram a conexão entre germes e infecções. Suas descobertas foram recebidas com ceticismo por muitos médicos. Era difícil para os médicos estabelecidos aceitarem que algo que eles não podiam ver era responsável por algumas das doenças e infecções secundárias que estavam matando seus pacientes. Portanto, eles tinham pouca confiança na eficácia dos primeiros antibióticos.
Os médicos duvidosos tinham motivos para questionar o primeiro antibiótico desenvolvido nos tempos modernos. Era chamado de piocianase e fez sua estreia em 1888. Ele matou efetivamente um amplo espectro de bactérias, mas também era tóxico para os humanos. A droga teve pouca utilidade, exceto como um esforço final em pacientes que certamente morreriam, independentemente de ter sido administrada piocianase.
Alexander Fleming, que descobriu a penicilina em 1928, encontrou um antibiótico em 1920 que chamou de lisozima. Como a piocianase, no entanto, a toxicidade da droga impedia seu uso. A descoberta de Fleming, oito anos depois, de um fungo letal para as bactérias acabaria por produzir penicilina. O primeiro antibiótico descoberto nos tempos modernos que era seguro para as pessoas usarem não seria fabricado até 1939, entretanto, e virtualmente toda a produção inicialmente foi reservada para uso militar. Os civis tinham pouco acesso à penicilina até o fim da Segunda Guerra Mundial.
As sulfonamidas foram os primeiros antibióticos administrados por via oral nos tempos modernos que não eram prejudiciais ao paciente. Essas drogas foram descobertas na Alemanha durante a década de 1930. Mais ou menos na mesma época, o antibiótico tópico tirotricina foi descoberto. O uso de tirotricina foi amplamente limitado ao tratamento de infecções da pele que resultaram de solo contaminado.
Desde a década de 1950, novos antibióticos, tanto sintéticos quanto naturais, foram desenvolvidos em um ritmo extremamente rápido. As bactérias sofrem mutações rapidamente, tornando-se resistentes ou imunes aos antibióticos em um período relativamente curto. Em certo sentido, a história dos antibióticos continuou a ser escrita.